6 sep. 2017

Insuline Toxiciteit en ziektes van deze tijd (vertaling)

Vertaling door Sietske Gorter van het artikel door Jason Fung op Diet Doctor, geplaatst op 23 juni op DietDoctor.com
hand holding an insuline pump

Is de wijdverspreid voorgeschreven medicatie insuline een moordenaar in type 2 diabetes?

Het rosiglitazone debacle met een shockerende 22% verhoogd risico op overlijden, aangetoond in het ACCORD onderzoek, maakte dat onderzoekers attent werden op de potentiële schadelijke effecten van sommigen van deze bloedsuiker verlagende medicaties. Insuline was de oudste en meest krachtige en nu was het hoog tijd om het paradigma van insuline toxiciteit in ogenschouw te nemen.



Om verscheidene redenen was het altijd al problematisch om de diagnose 'hyperinsulinemie' te stellen (hyper = hoog, verhoogd insuline in het bloed). Insuline spiegels variëren over de gehele dag en in reactie op verschillende voeding. Het vrijkomen van insuline, zoals bij alle hormonen, is gepulseerd, wat betekent dat twee metingen enorm kunnen verschillen van elkaar zelfs als ze binnen enkele minuten worden genomen. Insuline meten na vasten lost een deel van de problemen op, maar varieert enorm tussen verschillende mensen en lijkt onderliggende insuline resistentie te reflecteren.

Zelfs zo ver terug als in 1924 werd hyperinsulinemie al als potentieel probleem gezien. Toen insuline assays (bepalingen) beschikbaar werden in de 60er jaren werd duidelijk dat insuline resistentie en hyperinsulinemie nauw gerelateerd werden. Sindsdien werd aangenomen dat insuline resistentie de hyperinsulinemie oproept, maar andersom is het ook het geval... hyperinsulinemie kan insuline resistentie tot gevolg hebben.
Tegenwoordig is er meer data beschikbaar gekomen om deze vermoedens te onderbouwen. Toen de onderzoekers gingen zoeken, was er overal bewijs dat hyperinsulinemie een probleem is. Het is sterk geassocieerd met kanker, hart- en vaatziekten, beroerte, type 2 diabetes, metabool syndroom, niet-alcoholische leverziekte, obesitas en Alzheimer's dementie.

Insuline resistentie

Ectopisch vet, vetophoping op andere plaatsen dan in de vetcellen, speelt een kritieke rol in de ontwikkeling van insuline resistentie. Leververvettting draagt bij aan insuline resistentie in de lever en vet in de spieren draagt bij aan insuline resistentie in de spieren. Zelfs in ernstige obesitas komt er geen insuline resistentie voor als er geen ectopische vetophoping is. Dit verklaart hoe er een geschat deel van 20% van de obese mensen geen insuline resistentie en een normaal metabool profiel heeft.

In de 50er jaren is door Jean Vague voor het eerst de hypothese dat visceral, of centrale obesitas meer metabool schadelijk is voorgesteld. Sindsdien hebben vele onderzoeken deze hypothese bevestigd. Verhoogd buikvet is dus een sterker criterium voor metabool syndroom dan BMI (body mass index). Zodoende is het mogelijk voor mensen met normaal gewicht om type 2 diabetes te ontwikkelen, wanneer vet zich ophoopt in de organen in plaats van in de vetcellen.

In afwezigheid van insuline kan deze ectopische vetopslag, en dus de insuline resistentie, niet ontstaan. En inderdaad, opgebouwde vetophopingen smelten weg in situaties waar insuline niveaus blijvend verlaagd is. Insuline is noodzakelijk om overtollige calorieën om te zetten in vet en ze vast te houden als vet.

Zoals eerder besproken, hyperinsulinemie is de onderliggende basis van het hele metabool syndroom en de gevolgen zijn een groot deel van de toxiciteit van insuline.

Atherosclerose

GettyImages-184241338Atherosclerose, ook wel 'aderverkalking' genoemd, is de voorloper van hartaanvallen, beroertes en perifere vaatziekte. Sinds de vroege dagen van insuline behandeling is opgevallen dat de behandeling gerelateerd is aan de ontwikkeling van atherosclerose. Dierproef onderzoek heeft in 1949 al aangetoond dat insuline behandeling vroege atherosclerose tot gevolg heeft, welke omgedraaid kan worden door een overdaad aan insuline te voorkomen

Atherosclerose is een ontstekingsproces dat zich ontwikkeld in verschillende stadia - initiatie/begin, ontsteking, schuimcel vorming, fibreuze plaque vorming en tot slot vergevorderde leasies. Insuline faciliteert atherosclerose bij elke stap in deze route. Ook zijn insuline receptoren gevonden in menselijke plaque en insuline stimuleert de aangroei van plaque in experimentele situaties, daarbij bijdragend aan atherosclerose.

Hart- en vaatziekten

Zorgen over de toxiciteit van insuline zijn niet nieuw. In 1970 uitte het UGDP al zijn zorgen dat sulphonylurea medicaties (gliclazide), die de insuline productie stimuleren, het risico op hart- en vaatziekten verhogen. Als gevolg kwam een waarschuwing fan de FDA (Federal Food Drug Administration) over deze potentiële verhoging van sterfte ten gevolge van hart- en vaatziekten. Maar aangezien therapeutische mogelijkheden destijds beperkt waren, werden deze SU's wijdverspreid voorgeschreven als behandeling ondanks deze zorgen.

Al in 1996 zette de Quebec Cardiovascular Study hyperinsulinemie als bekende risico factor voor hart- en vaatziekten op de kaart, hoewel dit werd gezien als een reflectie van onderliggende insuline resistentie en daardoor grotendeels werd genegeerd. Maar bewijzen dat insuline toxiciteit een factor was stapelden zich op, vooral in de behandeling van type 2 diabetes, waar de dosis soms hoog is.
Een 'significante en graduele associatie tussen risico op sterfte en blootstellingsniveau aan insuline' werd gevonden toen onderzoekers meer dan 12.000 nieuw gediagnosticeerde diabetes patiënten in Saskatchewan van 1991 tot 1996 bekeken, zelfs na het in rekening nemen van andere factoren. Simpel gezegd, hoe hoger de dosis insuline, hoe groter het risico op overlijden. Het was ook geen klein affect. De hoog-insuline groep had een 279% groter risico op overlijden vergeleken met degenen die geen insuline gebruikten.

Britse onderzoekers vonden al gauw vergelijkbare resultaten. De UK General Practise Database van de jaren 2000-2010, dat medische dossiers van meer dan 10 miljoen mensen bevat, identificeerde 84.000 nieuw gediagnosticeerde diabetici. Vergeleken met metformine behandeling was het gebruik van SU (gliclazide) geassocieerd met een 75% verhoogd risico op overlijden. Insuline was nog erger, met meer dan een verdubbeling van het risico. Hetzelfde gold voor hartaanvallen, beroertes, kanker en nierziekte.

Nieuw gediagnosticeerde diabetici in The Health Information Network (THIN) groep verdubbelden hun risico op hart- en vaatziekten met het gebruik van insuline en het risico nam toe met 55% bij SUs (gliclazide). Bij toename van de duur van behandeling, nam het risico in gelijke mate toe. 
Bij patiënten die geen medicaties nemen is een lager A1C duidelijk geassocieerd met minder risico op hartaanval en sterfte. Insuline is een krachtige bloedsuikerverlagend (A1C-verlagend) medicijn. Men nam daarom aan dat het organen zou beschermen, maar dit was niet echt het geval.

Uit vastleggingen van de UK General Practice Research Database van 1986 tot 2008 zijn 20.000 patiënten geïdentificeerd die insuline kregen toegevoegd aan hun diabetes medicatie. Patiënten met de laagste A1C werden verwacht de beste overlevingskans te hebben, maar precies het omgekeerde was het geval!

Patiënten met de 'beste' bloedsuikercontrole hadden de slechtste uitkomst. Patiënten die een A1C van 6.0% (42 mmol/l) bereikten, wat wordt gezien als 'excellente' controle, hadden een even slecht resultaat als die patiënten die een A1C van 10.5% (91 mmol/l) hadden, wat wordt gezien als 'ongecontrolleerde' diabetes. Het model van de toxiciteit van glucose kon dit fenomeen totaal niet verklaren! Als de meeste schade van diabetes wordt veroorzaakt door hoog bloedsuiker, dan zouden degenen met de laagste A1C de beste uitkomst moeten hebben. Maar dat was niet so.
Deze bevinding staat niet op zichzelf, onderzoek na onderzoek toonde dezelfde resultaten. Een onderzoek uit 2011 bevestigde dat zowel laag als hoog bloedsuiker een groot risico op sterfte gaf en insuline gebruik was geassocieerd met een verbluffende toename van 256% op sterfte.
Een Cardiff University onderzoek bekeek data van bijna 10% van de populatie van de UK van 2004-2015 en vond dat lager A1C was geassocieerd met verhoogd overlijdensrisico, voornamelijk gedreven door een 53% toegenomen risico door het gebruik van insuline. In dit onderzoek was er geen enkele andere medicatie die de risico op sterfte verhoogde.
RCTsulphonyvsmetMetformine is standaard de eerste lijn medicatie voor type 2 diabetes. Insuline daar bovenop, vergeleken met SU's (glyclazide), verhoogde het risico op hart- en vaatziekten of sterfte met 30%. In een Nederlandse database waren hoge dagelijkse insuline doses geassocieerd met drie keer zo hoog risico op hart- en vaatziekten. In patiënten met hartfalen is gebruik van insuline geassocieerd met een vier keer verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

Metformine vs. SU

Zowel metformine als SU's zijn effectief bij het onder controle houden van bloedsuikerspiegels, maar ze verschillen in een zeer belangrijk aspect. SUs (glyclazide) verhogen de afgifte van insuline door het lichaam, waar metformine dit niet doet. Is dit belangrijk?
De Veteran Affairs database in de United States bevatte meer dan 250.000 nieuw gediagnosticeerde type 2 diabetici. Gestarte behandeling met SUs (glyclazide) had een 21% verhoogd risico op hart- en vaatziekten vergeleken met metformine. De UKPDS heeft ook aangetoond dat metformine specifiek gunstig is in obese type 2 diabetes patiënten vergeleken met insuline or SU (glyclazide). Andere onderzoeken schatten dat het gebruik van SUs het risico op hartaanvallen of sterfte verhoogt met 40-60%.

De ervaring in het Verenigd Koninkrijk is niet anders, waar het gebruik van SUs het risico op hartaanval of sterfte verhoogt met een verontrustend 40%. Daar komt bij dat deze risico's verhogen zich op een dosis afhankelijke wijze. Simpel gezegd; hoe hoger de dosis SU (glyclazide), hoe groter het risico
Deze resultaten werden uiteindelijk bevestigd in een in 2012 uitgevoerde gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, de gouden standaard voor bewijs gebaseerd medicijnonderzoek. Behandeling met SU verhoogde het risico op hart- en vaatziekten met 40%, ondanks gelijke bloedsuikerspiegel controle. Dit kwam perfect overeen met de eerdere schattingen. Hart- en vaatziekten is verreweg de leidende oorzaak van sterfte in type 2 diabetes, dus het belang van dit onderzoek kan niet worden onderschat. Twee medicaties die in gelijke mate bloedsuikerspiegels onder controle houden hebben enorm verschillende effecten voor hart-gezondheid. Het grote verschil? De ene stimuleert insuline en veroorzaakt toename in gewicht, de andere doet dat niet.
Overmaat van insuline is toxisch, giftig, vooral in de situatie van type 2 diabetes waar de basale insulinespiegel al erg hoog is. Terugkijkend is dit probleem heel logisch. De hoge bloedsuikerspiegel was slechts een symptoom van onderliggende type 2 diabetes, wat wordt gekarakteriseerd door hyperinsulinemie en insuline ongevoeligheid. Het geven van méér insuline zal de bloedsuikerspiegel verlagen, maar de onderliggende hyperinsulinemie (=verhoogde insulinespiegel) verergeren.

Meer insuline toedienen maskeert de hyperglycemie (=verhoogde bloedsuikerspiegel) succesvol, maar verergert de hyperinsulinemie. We behandelden slechts de symptomen, niet de onderliggende ziekte. We deden alsof het symptoom gelijk was aan de ziekte.
AddingInsuiln-KillsDe situatie is analoog aan alcoholisme. Patiënten met een alcohol afhankelijkheid ontwikkelen ernstige afkick-symptomen bij onthouding. Dit syndroom, delirium tremens genoemd, geeft trillingen en zelfs algehele verwarring.

Het toedienen van alcohol kan de symptomen effectief behandelen. Maar het onderliggende probleem van alcoholisme is niet verbeterd, maar juist verslechterd. Je kunt alcoholisme niet behandelen met alcohol en positieve resultaten verwachten. Op dezelfde manier kun je hyperinsulinemie niet behandelen met insuline.

Kanker

De associatie tussen diabetes en kanker risico is goed vastgelegd. Diabitici hebben een verhoogd risico op veel verschillende types kanker, alle meest voorkomende kankers zoals borstkanker, colonkanker, baarmoederkanker, nierkanker en blaaskanker inbegrepen. Obesitas, pre-diabetes en type 2 diabetes zijn allemaal geassocieerd met verhoogd kanker risico. Dit suggereert dat andere factoren dan de verhoogde bloedsuikerspiegel een hoofdrol spelen bij de ontwikkeling van tumoren.

Alledrie de condities zijn aan elkaar gelinkt door de aanwezigheid van hyperinsulinemie en insuline resistentie. Insuline is een welbekende groeifactor die cellen aanzet tot celdeling, dit is de drijvende factor in tumorgroei. Bijvoorbeeld, vrouwen met de hoogste insulinespiegels hebben een 2.4 maal hoger risico op borstkanker. Obesitas kan een rol spelen op zichzelf, maar hyperinsulinemie is geassocieerd met verhoogd risico op kanker, los van lichaamsgewicht. Slanke vrouwen en vrouwen met overgewicht hebben gelijk risico op borstkanker wanneer gematcht wordt op insulinespiegel.

Op zichzelf staande genmutaties die insuline verhogen hebben een significant verhogend effect op het risico op kanker. Pioglitazone, een medicijn dat het effect van insuline verhoogt is gelinkt aan een toename van blaaskanker gevallen.
De keuze voor diabetes medicatie heeft een significante invloed op het risico op kanker. Dit bevestigt opnieuw de rol van hyperinsulinemie. Insuline verhoogt het risico op colonkanker met gemiddeld 20% per jaar behandeling. Een review van de UK General Practice Database liet zien dat, vergeleken met metformine, insuline het risico op kanker met 42% verhoogde en SU's verhoogde het kankerrisico met 36%. In de Saskatchewan populatie werden 10.309 nieuw gediagnosticeerde diabetic bekeken en daar kwam uit dat insuline het risico op kanker met 90% verhoogde en SU's deden dat met 30%.

Wanneer een tumor eenmaal aanwezig is, kan de hoge bloedsuikerspiegel de groei bevorderen. Van kankercellen is bekend dat ze graag glucose gebruiken en beperkte metabole flexibiliteit hebben om andere brandstoffen, zoals vrije vetzuren, te gebruiken wanneer de bloedsuikerspiegel laag is. Kankercellen hebben een hoge verbranding, en dus grote voorraden glucose nodig om te groeien en uitbreiden. 

Conclusies

Volgens het Center for Disease Control (DCC) waren de top drie oorzaken voor sterfte in de Verenigde Staten in 2013: 
  1. Hart- en Vaatziekte 23.7%
  2. Kanker 22.8%
  3. Chronische Longziekte 5.7%
Hart- en vaatziekten en kanker zijn verreweg de koplopers van alle oorzaken voor sterfte. En ze zijn verbonden op een significante manier. Door hyperinsulinemie en insuline toxiciteit.

Jason Fung
Vertaald: Sietske Gorter

Hoe verlaag je je insuline?

Wil je de insuline productie van je lichaam verlagen, of, als je insuline injecteert, je behoefte eraan verlagen? Er zijn twee zeer effectieve manieren om dit te bereiken, vooral als je ze combineert:

Geen opmerkingen:

Een reactie posten